缺血性卒中是全球最常见的脑血管疾病之一，影响着数以百万计的人群。近日，东南大学医学院姚红红教授团队发布最新研究成果，该研究发现了一种“明星分子”circSCMH1，并开发了一种使用环状RNA通过鼻腔给药的治疗方法，通过这种方法进入体内，“明星分子”犹如“马达”，使药物直达中枢神经系统，修复缺血性卒中后脑损伤。
更神奇的是，动物试验证明单次给药效果可维持28天，甚至56天，即将启动临床试验，预计3到5年内上市，有望成为精准医学领域治疗脑卒中的新型药物。该研究论文已发表在国际权威学术期刊《先进材料》上。
独特“服药”方法
首创经鼻给药的递送机制
4月15日，在东南大学江北校区，现代快报记者看到这款令人振奋的药物和治疗方法。瓶子里的溶液雾化后，通过面罩进入人体，类似雾化机。姚红红补充说：“这是一代产品，二代产品也在研究中，可以通过电脑控制速度，更加均匀。”
“这个药的发现太令我们振奋了，是我们十多年研究的积淀。”姚红红介绍，脑卒中是一种脑疾病，基于环状RNA技术上的突破，使用脂质纳米颗粒（LNP）这样一个颗粒，包裹着体外合成的环状RNA，直接经鼻腔给药，通过嗅球药物直接进入中枢神经系统，“找到”脑梗死周围区，持续释放药效，提高药物效率。
这种给药方法，也就是科研工作中所提到的递送机制，是该研究的一大优势。据悉，传统静脉注射给药会经过肝脏，但肝脏存在首过效应，意思是药物经过肝脏，部分会被代谢掉从而失去活性，影响疗效，还会增加药物的摄入。
当时临床中使用经鼻给药这一递送机制的，主要用于肺部。姚红红课题组就在思考，如果将这一方法应用于环状RNA会如何？经过试验，整个课题组都被震惊了。经鼻给药不仅提升药效，还减少了给药剂量，这样就可以降低药物毒性的同时减少潜在的副作用。
不仅如此，患者住院期间以及出院后使用经鼻给药的方法，无论是通过滴鼻液或喷雾制剂，都会更加简便。
万里挑一
上万条环状RNA中筛选出的一条“明星分子”
环状RNA是一类具有共价闭环结构的特殊RNA，是脑功能调控和神经精神疾病病理进程中的重要调控分子，在神经系统疾病诊断和治疗方面具有重要应用前景。
1970年，科学家发现了环状RNA的存在，但基于当时的实验条件，无法解析它的生物学功能。直到2013年，《自然》发布的两篇文章阐述了环状RNA的存在以及背后的机制，国际上掀起了对环状RNA研究的热潮。
“但是，当时脑卒中临床神经保护和神经修复药物的研发一直未能实现突破。”姚红红告诉现代快报记者，随着精准医学的发展，药物靶点逐渐从蛋白质拓展至核酸，核酸药物应运而生。在RNA层面，姚红红团队发现大量的环状RNA与卒中的发生发展密切相关。
“这也不断驱动着我们，探索在卒中这一疾病病理进程中，环状RNA的表达谱是否发生变化。”十年前，姚红红课题组开始对急性脑卒中患者进行跟踪。他们发现急性发病患者入院时，某些环状RNA水平的升高或者降低，通过治疗出院时会恢复。随访两个月后发现，愈后效果与这些环状RNA在卒中发病后的水平高低具有一定的相关性。
“所以我们得出一个结论，环状RNA的变化是卒中患者愈后评估的潜在生物学标志物。”在接下来的研究中，姚红红课题组无数次试验，从上万条环状RNA中一步一步筛选，一步一步验证，终于锁定了一条特殊的环状RNA circSCMH1，与患者脑梗的体积、神经功能障碍显著相关。该分子是一种多靶点治疗剂，具有促进脑卒中患者修复的生物学功能。
犹如“修复马达”
单次给药可产生长期疗效
这条明星分子的发现，振奋了整个课题组。紧接着，姚红红团队继续深耕，对这条特殊的环状RNA抽丝剥茧，研究其作用机制和原理。
姚红红介绍，比如使用细胞外囊泡递载环状RNA也是课题组的突破性发现。在前期调研中，课题组并未发现有任何研究，使用脂质纳米颗粒包裹的环状RNA经鼻这种方法治疗缺血性脑卒中，这种药物更加稳定。
在动物试验中，能够显著改善缺血性脑卒中动物模型的运动功能。姚红红展示了一段动物试验的短视频，只见脑卒中模型实验猴，给药后慢慢恢复了运动功能。小鼠大脑的图像清晰显示，给药后缺血性脑部也慢慢修复。
更神奇的是，最新结果表明，单次给药后药效可持续56天以上。“它相当于一个‘修复马达’，当环状RNA进入机体，能够驱动机体自身的生物合成机制，启动卒中患者脑损伤的修复，并让它维持一个高稳定的水平。”姚红红激动地说：“哪有一种神药，给一次能管56天。这也是我们称它为‘明星分子’的原因。”
当前，该研究与南京一家制药公司合作，即将开展临床试验，有望在3到5年内上市。此外，特别需要指出，团队发现环状RNA不仅可以应用于脑卒中患者的治疗，还可应用于抑郁症的诊断。
十年磨一剑
科研工作者不能畏难
重大成果的创新突破，背后是姚红红课题组十年的匠心深耕。
为了这条“明星分子”，课题组前期经过无数次试验，寻找除了它，是否还有别的环状RNA也能发挥类似的效果。最终发现这条环状RNA更有研究前景。
但此时，整个课题组只有100万元的课题经费，用来整个课题组的科研工作。如果全部砸进去，后续科研就没有经费支持。这对于一个课题组来说，可以说是生死存亡的关键。是否继续进行科研成果的探索和转化，成了摆在他们面前的难题。
“难度很大，但必须往前冲，试成了，对整个人类来说都是福音。”就连学生都说，“姚老师我们不转化太可惜了。”纠结许久的姚红红，最终选择继续冲。
付出终将有回报。也就是这项成果的发现，成为支撑姚红红获得国家杰青的重要依据。姚红红感慨地说：“有时候是天道酬勤，所以科研工作不能有畏难情绪，我只希望我做的环状RNA能够真正实现它的价值，这是基础科研工作者内心最大的心愿。”
直到现在，姚红红课题组还在延续着环状RNA的研究。
科研工作中，姚红红严谨又严格。但生活中，她又是一名欣慰的大家长。“我对团队的每个人都感到非常自豪。从讲师、副教授到教授，再到国家级高层次青年人才，他们接续传承，发挥着自己的力量。我非常有信心也有决心，将他们每一个人都培养成优秀的科技人才。”
姚红红打趣道，这不是大话，而是她对课题组成员的自信。姚红红的团队分工明确，功能多元，每名青年教师都有自己的闪光点。既有做分子的，也有做功能的，还有做递送的，是一个成体系的新药研发梯队。
“依托东大的平台，通过打造一支年轻、有活力的团队，我们在核酸药物这一方面注定会实现弯道超车。”姚红红坚定地说。
通讯员 吴涵玉 现代快报/现代+记者 李楠/文 王玉秋晨/摄
编辑：任红娟校对：李凯波
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